心筋・骨格筋で高い遺伝子発現抑制効果を実現する核酸医薬技術を開発

2026年11月12日公開

コレステロール結合ヘテロ二本鎖核酸により、従来法を上回る効果と血小板減少の軽減を実現

プレスリリース研究生命理工学基礎医学 Well-Vitality

ポイント

コレステロール結合ヘテロ二本鎖核酸（Chol-HDO）が、心筋・骨格筋において、従来のアンチセンス核酸（ASO）を上回る高い遺伝子発現抑制効果を示すことを明らかにしました。
Chol-HDOが低比重リポタンパク質（LDL）と選択的に結合し、LDL受容体を介して筋細胞に取り込まれるという、高い筋組織送達性を支える仕組みを明らかにしました。
従来のコレステロール結合一本鎖アンチセンス核酸（Chol-ASO）で問題となる血小板減少を軽減できることを示し、有効性と安全性を両立した新たな筋疾患治療への応用が期待されます。

概要

近年、標的遺伝子の働きを抑制することで疾患を治療するアンチセンス核酸（ASO）^[用語1]技術が発展していますが、心臓や骨格筋などの筋組織への送達が難しく、十分な治療効果を得ることが課題となっていました。

今回、東京科学大学（Science Tokyo）医歯学総合研究科脳神経病態学分野および国際医工共創研究院核酸・ペプチド創薬治療研究センター（TIDE）の川端さきの大学院生、柳平貢特任助教、永田哲也教授、横田隆徳名誉教授らの研究グループは、東京大学との共同研究により、従来の一本鎖アンチセンス核酸とは異なる二本鎖構造を有するヘテロ二本鎖核酸（HDO）^[用語2]に、コレステロールを結合させたコレステロール結合HDO（Chol-HDO）を用いることで、心筋および骨格筋において、従来法を大きく上回る遺伝子発現抑制効果が得られることを明らかにしました。

さらに、従来の脂質結合一本鎖アンチセンス核酸で問題となっていた副作用である血小板減少が、Chol-HDOでは軽減されることを見いだしました。本研究では、Chol-HDOが従来法のように非特異的に血清タンパク質と結合するのではなく、リポタンパク質と選択的に結合することで、筋組織への高い送達性と安全性を両立している可能性を示しました。

本研究成果は、国際科学誌「Nucleic Acids Research」において、2026年1月28日（現地時間）にオンライン公開されました。

背景

ギャップマー型アンチセンス核酸は、標的RNAに結合してその働きを抑制する核酸医薬^[用語3]であり、従来の低分子化合物や抗体医薬では治療が困難であった疾患に対する新たな治療法として期待されています。しかし、ASOを全身投与した場合、心臓や骨格筋などの筋組織への送達効率が低く、十分な治療効果を得ることが難しいという課題がありました。

この課題に対し、ASOに脂質分子を結合させることで、筋組織への送達性を高める試みが行われてきました。中でも、コレステロール結合一本鎖アンチセンス核酸（Chol-ASO）は、筋組織への高い送達性と遺伝子発現抑制効果を示すことが知られています。しかし、Chol-ASOは重篤な毒性が問題となっており、安全性の向上が臨床応用に向けた課題となっていました。

そこで本研究グループは、脂質分子をASOに直接結合させるのではなく、相補的RNAを介して脂質を結合させた二本鎖構造を有する脂質結合ヘテロ二本鎖核酸（HDO）を開発しました^{[参考文献1]}。本研究では、Chol-HDOが、従来のASOやChol-ASOと比較して高い遺伝子発現抑制効果を示すとともに、安全性を向上させることを明らかにし、さらにその作用メカニズムを解明しました。

研究成果

本研究では、まず、脂質分子であるパルミチン酸、トコフェロール、コレステロールをそれぞれ結合させたHDOを合成し、マウスに静脈内投与して筋組織における効果を調べました。その結果、Chol-HDOが、心筋および骨格筋において最も高い遺伝子発現抑制効果を示しました。また、コレステロールをASOに直接結合させたChol-ASOと比較しても、Chol-HDOはより高い遺伝子発現抑制効果を示しました。

さらに、筋強直性ジストロフィーの原因遺伝子であるDmpkを標的とした実験においても、Chol-HDOは心筋および骨格筋への高い送達性を示し、mRNAおよびタンパク質の発現を効果的に抑制しました。

図2. Chol-HDOは従来法と比較して、筋組織送達を改善し、遺伝子発現抑制効果を向上させた。（Created with BioRender.com）

作用機序を解析した結果、Chol-HDOは低比重リポタンパク質（LDL）と選択的に結合し、LDL受容体を介して筋細胞に取り込まれることが示されました。加えて、Chol-HDOは細胞内で核へ移行しやすく、この特性が効率的な遺伝子発現抑制に寄与している可能性が示唆されました。

さらに、安全性評価では、Chol-HDOは血小板の活性化に関与する受容体との結合が弱く、Chol-ASOの静脈内投与後に認められた血小板減少が有意に軽減することが確認されました。

図3. 左図：Chol-HDOの高い効果の背景にLDL受容体を介した組織送達と、高い核移行性が示された。右図：Chol-HDOではChol-ASOで認められる血小板減少が緩和された。（Created with BioRender.com）

社会的インパクト

本研究成果は、筋組織への送達が課題とされてきた核酸医薬の分野において、新たな送達設計の指針を示すものです。Chol-HDOは、アンチセンス核酸の有効性と安全性を両立できる可能性があり、これまで根治的な治療法がなかった筋強直性ジストロフィーや顔面肩甲上腕型筋ジストロフィーなど、さまざまな筋疾患への応用が期待されます。本技術は、次世代核酸医薬の創薬基盤として、創薬研究や医薬品開発の加速に寄与することが期待されます。

今後の展開

HDO技術は、結合させるリガンドの種類によって臓器への移行性が異なることから、多様なリガンドを評価することで、筋疾患にとどまらず、核酸医薬の送達が課題となっている他の臓器や疾患への応用も期待されます。今後は、本技術を基盤とした新たな核酸医薬の創出を通じて、次世代の創薬研究の発展に貢献していきます。

付記

本研究は、日本医療研究開発機構（AMED）の革新的バイオ医薬品創出基盤技術開発事業（JP18am0301003h0005）、先端的バイオ医薬品創出基盤技術開発事業（JP20am0401006h0002）、次世代治療・診断実現のための創薬基盤技術開発事業（RNA標的創薬技術開発）（JP21ae0121026h0001）ならびに文部科学省（MEXT）の科学研究費助成事業（科研費）・基盤研究（A）（19H01016）、基盤研究（A）（22H00440）、若手研究（24K18251）の助成を受けて行われました。また、本研究は東京医科歯科大学の重点研究領域助成（RD-2）および武田薬品工業株式会社との共同研究費の支援を受けて行われました。

参考文献

[参考文献1]: Nagata T, et al.：Cholesterol-functionalized DNA/RNA heteroduplexes cross the blood–brain barrier and knock down genes in the rodent CNS. Nature Biotechnology. 2021. doi:10.1038/s41587-021-00972-x

用語説明

[用語1]: アンチセンス核酸（ASO）：DNAまたはその誘導体からなる一本鎖の核酸医薬。標的RNAに結合して分解を誘導する「ギャップマー型」と、RNAを分解せずにスプライシングや翻訳を制御する「ステリック・ブロック型」がある。
[用語2]: ヘテロ二本鎖核酸（HDO）：本研究チームが開発してきた二本鎖構造を有する核酸医薬。アンチセンス核酸に相補的なRNA（相補鎖）を結合させた構造を有し、相補鎖側にはコレステロールなどのさまざまなリガンドを結合することができる。
[用語3]: 核酸医薬：DNAやRNA、またはそれらの化学構造を改変した分子からなり、生体内のRNAや一部のタンパク質に結合して作用するように設計された薬剤。

論文情報

掲載誌：: Nucleic Acids Research
タイトル：: Heteroduplex oligonucleotide technology boosts gene knockdown in cardiac and skeletal muscles
著者：: Sakino Matsuda-Kawabata†, Tetsuya Nagata†*, Mitsugu Yanagidaira†*, Kensuke Ihara, Masaki Ohyagi, Hidetoshi Kaburagi Kie Yoshida-Tanaka, Asuka Sasaki, Aya Abe, Satoe Ebihara, Juri Hasegawa, Nozomi Toide, Masahiro Ohara, Mitsuru Naito, Kanjiro Miyata, Kazuko Toh, Fumika Sakaue, & Takanori Yokota (†co-first author, *corresponding author)
DOI：: 10.1093/nar/gkag007