ポイント
- 成人グリオーマ[用語1]細胞が、脳内の抑制性神経細胞[用語2]から直接シナプス[用語3]入力を受けていることを示しました。
- この抑制性神経入力は、腫瘍細胞内のカルシウム活動[用語4]を低下させ、YAP1[用語5]やmTOR[用語6]などの増殖プログラムを抑えることを明らかにしました。
- 抑制性神経活動の増強や腫瘍細胞のカルシウム活動の抑制により、モデルマウスの生存期間が延長すること、並びにヒト由来グリオーマモデル[用語7]においても増殖抑制効果のあることを確認しました。
概要
これまで、脳の神経活動は脳腫瘍の増殖を促す方向に働くと考えられてきました。今回、東京科学大学（Science Tokyo）医歯学総合研究科 認知神経生物学分野の上阪直史教授、名古屋市立大学大学院医学研究科 脳神経科学研究所 腫瘍・神経生物学分野の川内大輔教授、がん研究会 がん研究所 がんエピゲノム研究部の丸山玲緒部長、帝京大学 先端総合研究機構の狩野方伸特任教授（兼 東京大学 名誉教授）と渡邉貴樹講師（兼 東京大学 大学院医学系研究科 客員研究員(研究当時)）らによる共同研究グループは、脳内の抑制性神経回路が、膠芽腫[用語8]を含む成人グリオーマ細胞のカルシウム活動を低下させ、YAP1やmTORなどの増殖に関わる仕組みを抑えることを明らかにしました。マウス脳腫瘍モデルでは、抑制性神経活動を高めることで腫瘍細胞の増殖が低下し、腫瘍を持つマウスの生存期間が延長されました。また、ヒト由来グリオーマモデルでも同様の腫瘍抑制効果が確認されました。本研究は、神経回路と脳腫瘍の関係には「アクセル」だけでなく「ブレーキ」も存在すること示し、新たな治療法の開発につながる可能性があります。
本成果は、9月7日（現地時間）付の学術誌「Neuron」に掲載されました。
背景
膠芽腫を含む成人グリオーマは、周囲の正常な脳組織に広がりながら増殖するため、治療が難しい脳腫瘍です。近年、腫瘍細胞は単独で増えるのではなく、周囲の神経細胞や血管などからさまざまな影響を受けることが分かってきました。特に、神経細胞の電気的な活動や神経伝達物質が、脳腫瘍細胞の増殖を促すことが相次いで報告され、「がん神経科学」と呼ばれる新しい研究分野が発展しています。しかし、これまでの研究は、主に腫瘍を活性化する興奮性神経回路に注目しており、神経活動を抑える抑制性神経回路が脳腫瘍にどのような影響を与えるかは、十分に分かっていませんでした。正常な脳では、興奮性神経回路と抑制性神経回路がバランスを取りながら機能しています。そこで本研究では、抑制性神経細胞が成人グリオーマ細胞に直接信号を伝えているのか、また、その信号が腫瘍細胞内のカルシウム活動や増殖をどのように制御するのかを明らかにすることを目指しました。
研究成果
研究グループはまず、電子顕微鏡観察と電気生理学的解析により、膠芽腫を含む成人グリオーマ細胞が、脳内の抑制性神経細胞から直接シナプス入力を受け機能していることを示しました。この入力は、腫瘍細胞の電気的活動を抑える方向に働いていました。
次に、マウス脳内の抑制性神経活動を高めたところ、腫瘍細胞内で起こるカルシウム活動の強さと広がりが低下し、腫瘍細胞の増殖が抑えられました。その結果、腫瘍を持つマウスの生存期間も延長しました。一方、抑制性神経活動を低下させると、腫瘍細胞の増殖は促進されました。
さらに、腫瘍細胞のカルシウム活動を直接低下させるだけでも、腫瘍増殖の抑制と生存期間の延長が認められました。反対に、腫瘍細胞内のカルシウム活動を人工的に回復させると、抑制性神経活動による腫瘍抑制効果が弱まりました。これにより、抑制性神経回路が腫瘍細胞のカルシウム活動を抑え、その結果として腫瘍の増殖を抑制するという因果関係が示されました。
分子レベルでは、カルシウム活動の低下に伴い、腫瘍の増殖や生存に関わるYAP1およびmTORシグナルが抑制されました。また、患者さんの腫瘍組織から作製したヒト由来グリオーマモデルでも、抑制性神経活動による腫瘍細胞の増殖抑制が確認されました。以上から、抑制性神経回路が成人グリオーマに対する脳内の「ブレーキ」として働くことが明らかになりました。
本研究は、脳の神経活動が脳腫瘍の増殖を一方的に促すのではなく、神経回路の種類によっては腫瘍を抑える方向にも働くことを示しました。これは、神経とがんの関係を「アクセル」だけで捉えてきた従来の考え方に、「ブレーキ」という新たな視点を加える成果です。
また、抑制性神経回路が腫瘍細胞のカルシウム活動を低下させ、YAP1やmTORなどの増殖に関わる仕組みを抑えることを明らかにしました。今後、神経回路の働きや腫瘍細胞のカルシウムシグナルを安全に制御する方法を検討することで、既存の治療法とは異なる新しい治療戦略につながる可能性があります。
一方で、本研究は主に動物モデルとヒト由来腫瘍モデルによる基礎研究であり、直ちに患者さんの治療に応用できるものではありません。今後は、患者ごとの腫瘍で抑制性神経入力の強さや反応性がどのように異なるかを明らかにし、治療への応用可能性と安全性を慎重に検証していきます。
付記
本研究は、国立研究開発法人日本医療研究開発機構（AMED）の次世代がん医療加速化研究事業における研究課題「脳腫瘍と神経細胞のコミュニケーションの理解を基盤とした新しい脳腫瘍治療戦略に関する研究開発」（研究開発代表者：上阪直史）、日本学術振興会（JSPS）科研費・基盤研究（A）JP22H00459およびJP25H01036の助成を受けて実施されました。さらに、公益財団法人川野小児医学奨学財団、公益財団法人中外創薬科学財団、公益財団法人堀科学芸術振興財団、公益財団法人武田科学振興財団、中国政府奨学金、およびTMDU WISEプログラムの支援を受けました。
用語説明
- [用語1]
- 成人グリオーマ：成人の脳に発生する腫瘍の総称で、脳を構成するグリア細胞に似た性質を持つ腫瘍。悪性度や遺伝子の特徴によって、複数の種類に分類される。
- [用語2]
- 抑制性神経細胞・抑制性神経回路：ほかの細胞の電気的な活動を抑える信号を伝える神経細胞と、それらがつくる回路。正常な脳では、神経活動が過剰にならないようにする「ブレーキ」として働き、興奮性神経回路とのバランスを保つ。
- [用語3]
- シナプス：神経細胞が、別の神経細胞やほかの細胞に情報を伝える接続部位。神経伝達物質などを介して、細胞から細胞へ信号が伝えられる。
- [用語4]
- カルシウム活動（カルシウムシグナル）：細胞内のカルシウム濃度が一時的に変化する現象。細胞の増殖、遺伝子発現、移動などを調節する重要な情報伝達の仕組みで、腫瘍細胞でも増殖や悪性化に関わる。
- [用語5]
- YAP1：細胞の増殖や生存に関わる遺伝子の働きを調節するタンパク質。細胞が周囲から受ける力や接着、細胞内シグナルなどに応答して活性化し、多くのがんで腫瘍の進行に関与する。
- [用語6]
- mTOR：細胞が栄養や増殖シグナルを感知し、タンパク質合成や細胞増殖を調節するタンパク質。多くのがんで過剰に活性化しており、治療標的としても研究されている。
- [用語7]
- ヒト由来グリオーマモデル：患者さんの腫瘍から得た細胞を培養したり、マウスの脳内に移植したりして、ヒトの脳腫瘍の性質を再現する実験モデル。治療候補の効果や腫瘍の仕組みを検証するために用いられる。
- [用語8]
- 膠芽腫：成人グリオーマの中でも特に悪性度が高い脳腫瘍。腫瘍細胞が正常な脳組織に広く入り込むため、手術だけで完全に取り除くことが難しく、放射線治療や薬物療法を組み合わせても再発しやすいことが課題。
論文情報
- 掲載誌：
- Neuron
- タイトル：
- Inhibitory Circuits Restrain Adult Glioma Progression by Suppressing Calcium-Driven Oncogenic Programs
- 著者：
- Naofumi Uesaka†*, Kohei Kumegawa†, Takaki Watanabe†, Miwako Yamasaki, Zhize Xiao, Shaoai Zheng, Mariko Sekiguchi, Weida Wu, Xianzhi Shao, Wanchen Wang, Kyosuke Goda, Fumitaka Osakada, Hiroyuki Kato, Satoru Takahashi, Shigeo Ohba, Masahiko Watanabe, Masanobu Kano, Yonehiro Kanemura, Reo Maruyama*, Daisuke Kawauchi*