ドライバー遺伝子変異によらない肝がん発症機構を解明

2026年9月17日公開

YAP1によるDNA脱メチル化が複数のがん原遺伝子を活性化

プレスリリース研究基礎医学 Future Intelligence

ポイント

一部のがんでは、発症の原因となる典型的なドライバー遺伝子変異が見つからず、その発症機構は明らかになっていません。
YAP1を活性化させたマウス肝がんモデルでは、典型的なドライバー遺伝子変異を伴わない肝細胞がん（HCC）が形成されることを確認しました。
YAP1–TEADがDNA脱メチル化酵素TET1の発現を高め、DNAの脱メチル化を介して複数のがん原遺伝子を活性化し、HCCの発症を促すことを明らかにしました。
ヒトのフォンタン術後肝疾患（FALD）の肝細胞でも、TET1やDNA脱メチル化の標的となるがん原遺伝子の発現が上昇していることを見いだしました。

概要

東京科学大学（Science Tokyo）総合研究院難治疾患研究所発生再生生物学分野の仁科博史教授、岡本（内田）好海助教、小坂美咲博士課程大学院生（研究当時）らの研究チームは、従来知られているゲノムDNAの変異を介したがん発症機構とは異なる、DNAの脱メチル化を介した新たながん発症機構を明らかにしました。

がんは遺伝子の異常によって生じる病気であり、がん原遺伝子の活性化や、がん抑制遺伝子の不活性化によって発症すると考えられています。そのため、次世代シーケンサー^[用語1]を用いて、がん発症の原因となるゲノム上のドライバー遺伝子変異を探索する研究が、国内外で盛んに行われています。大部分のがんではドライバー遺伝子変異が同定されていますが、一部のがんではこうした変異が検出されず、その発症機構は明らかになっていません。そこで研究チームは、「転写共役因子YAP1と転写因子TEADからなる複合体が、ゲノムDNA変異ではなく、DNAの脱メチル化を誘導することでがんを発症させる」という仮説を立て、その検証を行いました（図1）。その結果、YAP1–TEADの活性化によって、典型的なドライバー遺伝子変異を伴わない肝細胞がんが形成されることを確認しました。また、DNAの脱メチル化を促進するTET1の発現が上昇し、複数のがん関連遺伝子が活性化すること、さらにTET1の働きを抑えるとがん形成が減少することを明らかにしました。

本研究成果は、9月17日付の国際学術誌「Communications Biology 」に掲載されました。

本研究には、東京科学大学（Science Tokyo）総合研究院難治疾患研究所計算システム⽣物学分野の島村徹平教授、国立がん研究センターの廣瀬遥香特任研究員、東京大学の鈴木穣教授、金井昭教特任准教授、神戸大学の鈴木聡教授、西尾美希講師、昭和医科大学の前濱朝彦教授らが参加しました。

背景

がんは、細胞の増殖や生存を制御する遺伝子に異常が生じることで発症すると考えられています。特に、がんの発症や進展を直接促す「ドライバー遺伝子変異」の解明が進み、その一部は診断や治療薬の開発にもつながっています。一方、網羅的なゲノム解析を行っても、典型的なドライバー遺伝子変異が見つからないがんが存在し、こうしたがんがどのような仕組みで発症するのかは十分に分かっていません。

YAP1は、細胞が周囲から受ける圧力などの力学的ストレスに応答して活性化され、細胞増殖などを制御する転写共役因子です。さまざまながんでYAP1の活性化が認められていますが、YAP1がゲノムDNAの変異とは異なる仕組みによって、がんの発症を誘導する可能性については十分に解明されていません。

そこで研究チームは、YAP1と転写因子TEADからなる複合体がDNAの脱メチル化を誘導し、遺伝子の働きを変化させることで、典型的なドライバー遺伝子変異がなくてもがんを発症させるのではないかと考え、マウス肝がんモデルを用いて検証しました。

研究成果

1. YAP1活性化による肝がん発症マウスモデルを構築

最初に、本研究の仮説を検証するためのマウス肝がん発症モデルを構築しました。正常な肝細胞の一部でYAP1を活性化させると、YAP1活性化肝細胞は周囲の正常細胞に囲まれながら増殖し、4ヵ月後にはHCCを形成しました。

2. 典型的なドライバー遺伝子変異が検出されないHCCの存在を確認

6例のYAP1誘導性HCCを、高深度の全エクソームシーケンス^[用語2]により解析しました。その結果、6例のHCCに共通する変異は認められませんでした。また、6例中3例では、典型的なドライバー遺伝子変異が検出されませんでした。

3. TET1が腫瘍形成を促進

ゲノムDNA変異とは異なる分子機構として、DNAの修飾変化（エピジェネティック変化）の可能性を検討しました。YAP1誘導性HCCでは、DNAの脱メチル化を促進する酵素TET1の発現が上昇していました。そこで、HCC形成におけるTET1の役割を調べるため、アデノ随伴ウイルス8とshRNA^[用語3]を用いてTET1の発現を抑制しました。その結果、TET1の発現を抑制すると、腫瘍形成が減少しました。

4. DNAの脱メチル化により複数のがん原遺伝子が活性化

6例のYAP1誘導性HCCをバイサルファイト法^[用語4]により解析しました。その結果、約4万か所のCpG部位（DNAメチル化の主な標的配列）で、メチル化が有意に低下していることが明らかになりました。さらに、RNA-seqによる遺伝子発現解析の結果と統合することで、「低メチル化かつ発現上昇」を示す1,000を超える標的遺伝子を同定しました。この中には、がん原遺伝子であるMyc、Bcl2、Pdgfb、Ctnnb1、Stat3、Braf、Hrasなどが含まれていました。

5. HCC内に複数の異なる細胞集団が存在

単一細胞レベルの空間トランスクリプトーム解析であるVisium HD解析^[用語5]により、HCCが複数の異なる細胞集団から構成されていることを明らかにしました。このうち１つは、Tet1とDNA脱メチル化標的遺伝子の発現が高いことを特徴とするHCC細胞集団でした。また、この細胞集団は、他のHCC細胞や線維芽細胞、血管内皮細胞との間で、腫瘍の増殖に関連する細胞間シグナルを伝達していることが予測されました。

6. ヒトFALD肝細胞ではTET1とDNA脱メチル化標的遺伝子群の発現が上昇

先天性心疾患に対するフォンタン手術を受けた患者では、肝臓に高い静脈圧がかかることにより、肝がんを含むフォンタン術後肝疾患（FALD）^[用語6]を発症することがあります。FALDに伴うHCCでは、典型的なドライバー遺伝子変異が少ないことが報告されています。そこで、公開されているヒトFALDの単一細胞RNA-seqデータを解析した結果、FALD肝細胞では、YAP1の標的であるTET1や、DNA脱メチル化の標的となる複数のがん原遺伝子の発現が上昇していることを見いだしました。

以上の結果から、YAP1–TEAD–TET1軸がDNA脱メチル化を介して複数のがん原遺伝子を活性化し、HCCの発症を誘導することが示されました（図2）。実際、ヒト肝がんの半数以上の症例でYAP1の活性化が認められています。そのため、YAP1–TEAD–TET1軸によるDNAの脱メチル化が先行して「ドライバー遺伝子変異のない肝がん」が生じ、その後、DNA変異が蓄積することで、ドライバー遺伝子変異を伴う肝がんへと進展する可能性が考えられます。

社会的インパクトと今後の展開

本研究は、ドライバー遺伝子変異が見つからないがんの発症機構への理解を深めるとともに、がんの発症をゲノムDNAの変異だけでなく、DNAの脱メチル化という観点から捉えることの重要性を示しました。今後、DNA脱メチル化を介したがん発症機構のさらなる解明を進めることで、新たな治療戦略の構築につながることが期待されます。

付記

本研究は、国立研究開発法人日本医療研究開発機構（AMED）「肝炎等克服実用化研究事業　B型肝炎創薬実用化等研究事業」、公益財団法人セコム科学技術振興財団、日本学術振興会（JSPS）科学研究費助成事業（JP20H03381、JP24K02177、JP23K06628、JP26K10125）、先進ゲノム解析研究推進プラットフォーム（PAGS）（JP22H04925）、難治疾患共同研究拠点、高深度オミクス医学研究拠点整備事業、学際領域展開ハブ形成プログラム「多階層ストレス疾患の克服」の支援を受けて実施されました。

用語説明

[用語1]: 次世代シーケンサー：DNAやRNAを構成する塩基の並び（塩基配列）を、大量かつ高速に読み取る装置。ゲノム全体などを網羅的に解析することができる。
[用語2]: 全エクソームシーケンス：ゲノムDNAのうち、主にタンパク質をコードする「エクソン」と呼ばれる領域を網羅的に解析し、ゲノムDNAの変異を調べる方法。
[用語3]: アデノ随伴ウイルス8・shRNA：アデノ随伴ウイルス8は、主に肝細胞に遺伝子を導入するために用いられるウイルスベクター。shRNAは、特定のmRNAに作用して、その遺伝子の発現を抑える短いRNA。本研究では、アデノ随伴ウイルス8を用いてshRNAを肝細胞に導入し、TET1の発現を抑制した。
[用語4]: バイサルファイト法：DNAのメチル化状態を調べる方法。DNA中のシトシンとメチル化されたシトシンの化学的な違いを利用して、どの部位がメチル化されているかを同定することができる。
[用語5]: Visium HD解析：組織切片上のmRNAを、位置情報を示す固有のバーコードとともに回収し、次世代シーケンサーで網羅的に解析する10x Genomics社の技術。各遺伝子のmRNA量を組織内の位置と対応づけ、高い解像度で定量的に評価することができる。
[用語6]: フォンタン術後肝疾患（FALD）：フォンタン手術後の循環動態の変化に伴って生じる、肝線維化、肝硬変、肝腫瘍などを含む肝障害の総称。FALDに伴う肝がんは比較的若年で発症し、診断時年齢の中央値は30歳代前半であることが報告されている。

論文情報

掲載誌：: Communications Biology
タイトル：: YAP1 induces hepatocellular carcinoma via DNA demethylation rather than by canonical driver gene mutations.
著者：: Misaki Kosaka, Yoshimi Okamoto-Uchida, Haruka Hirose, Yuya Nagaoka, Norio Miyamura, Akinori Kanai, Daiki Hatakeyama, Michiko Nakagawa, Miki Nishio, Tomohiko Maehama, Akira Suzuki, Yutaka Suzuki, Teppei Shimamura and Hiroshi Nishina
DOI：: 10.1038/s42003-026-10882-w