傷ついたミトコンドリアを除去するメカニズムの一端が明らかに

2025年4月4日公開

ALSの原因タンパク質がカギ、神経変性疾患の治療法開発にもつながる可能性

ニュース研究化学基礎医学

どんな研究？

ミトコンドリアは、取り込んだ栄養素を生命活動に必要なエネルギーに変換する細胞内小器官（オルガネラ）で、「細胞の発電所」とも呼ばれています。しかし、ミトコンドリアは一定の頻度で傷つき、そのまま放置されるとパーキンソン病などの神経変性疾患の原因ともなる「損傷ミトコンドリア」と呼ばれる状態になります。この損傷ミトコンドリアを分解するため、細胞には「オートファジー」という仕組みがあります。

総合研究院難治疾患研究所機能分子病態学分野の山野晃史准教授らの研究チームは、これまで遺伝性パーキンソン病^※用語1について研究を行い、オートファジーがこの病気の発症を抑える役割をもつことを明らかにしてきました。これまでに、損傷ミトコンドリアの除去には、筋萎縮性側索硬化症（ALS）の原因タンパク質であるTank結合キナーゼ1（TBK1）とオプチニューリン（OPTN）というタンパク質が関わっていることが報告されています。しかし、その詳細なしくみには不明な点が残されていました。そこで研究チームは、この2つのタンパク質に注目し、これらがどのように連携して損傷ミトコンドリアの除去を行うのか調べました。

損傷ミトコンドリアを除去するメカニズム
損傷したミトコンドリアはOPTNとTBK1が協調することで除去され、細胞の恒常性が維持される。

ここが重要

研究チームは、OPTNが損傷ミトコンドリアの表面に集まり、分解を進めるための足場（会合点）になることを発見しました。一方、TBK1はリン酸化酵素と呼ばれ、特定のタンパク質にリン酸基をつけることで、活性化スイッチをオンにする機能がありますが、会合点にTBK1が集まることでOPTNの活性化を促進されることもわかりました。また、集まったTBK1同士が互いのスイッチをオンにし合うことで、オートファジーの効率を高めることも突き止めました。さらに、この会合点の形成を阻害する「モノボディ」と呼ばれる特殊なタンパク質を開発し、それを作用させたところ、会合点が作られなくなり、オートファジーの効率が大幅に低下することが確認されました。